修复脱靶“漏洞”(2)

2019-06-17 09:32:00    中国经济网

然而现实却是,由于安全性一直无法确定,迄今为止,仅有两三种基因编辑技术进入了临床试验阶段。横亘在罕见病患者面前的是一座看不见的高山。

基因是有遗传效应的DNA片段。人类的DNA由31亿多个碱基对组成,这些数量庞大的碱基对由ATCG四种碱基有机地排列组合而成。所谓基因编辑,即是对基因组中的特定DNA片段进行敲除、加入、替换等。2012年,凭借成本低廉、操作方便、效率高等优势,第三代基因编辑工具CRISPR/Cas9迅速在科学界风靡。

在CRISPR/Cas9基础上,随后又衍生出了第四代基因编辑技术——单碱基编辑技术:一类是CBE,即可以将DNA四种核苷酸中的C突变成T或者G突变成A的一类编辑器;第二类是ABE,即可以将T突变成C或者A突变成G的编辑器。

“基因编辑工具CRISPR/Cas9相当于一个加了GPS的剪刀。”随着研究深入,周昌阳等人发现,在针对很多疾病开展修复的过程中,由于CRISPR/Cas9首先需要切断DNA双链,再利用细胞自身的修复来精确修复,这往往导致切断了DNA双链之后,仅有一部分细胞会通过精确的同源重组来修复,另外一部分则会被随机修复。而随机修复往往会引起其他的突变,这就限制了CRISPR/Cas9技术在疾病治疗中的应用。

“如果将CRISPR/Cas9及其衍生工具用于临床的话,脱靶效应可能会引起包括癌症在内的多种副作用。”杨辉说。

与CRISPR/Cas9相比,单碱基编辑技术可以更精细地修改DNA。“单碱基编辑技术在不需要切断DNA双链的情况下,就能精确实现DNA的定向突变,可以应用到大多数单基因遗传病中。”周昌阳表示。

无处不在的脱靶风险

我们知道,在某些极端情况下,一个碱基的变化都可能导致某些基因功能的改变或者缺失,进而引发疾病。实际上,人类接近一半的单基因遗传病,是由一个碱基变化导致。因而,能否把这个特定的碱基安全有效修复,这正是基因编辑工具肩负的一个重要使命。

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