修复脱靶“漏洞”(3)

2019-06-17 09:32:00    中国经济网

“无论哪一种基因编辑工具,编辑效率和特异性一直是衡量其好坏的两个关键因素。”周昌阳说,基因编辑技术的开发难点在于,既要能保证很高的目的位点编辑效率,又要能保证基因编辑工具的特异性。换句话说,我们的基因编辑工具只能编辑目的位点,不能编辑到其他不想编辑的位点。

理想很丰满,现实很骨感。随着研究的深入,自CRISPR/Cas9技术诞生以来,单碱基编辑这一被科学界寄予厚望的高精度基因编辑技术,也于今年初被证实难逃脱靶风险。

今年初,杨辉团队建立起名为GOTI的新型脱靶检测技术,通过精巧的实验设计发现,原以为安全的CBE单碱基基因编辑技术存在DNA脱靶,其脱靶的概率相当于自然遗传突变的20倍。这意味着什么?“如果脱靶发生到了癌基因和抑癌基因上,将会导致一定的致癌风险。”周昌阳解释。而得益于这一发现,随后有两家公司正在推向临床的两个基因药物项目及时叫停了。

探索的脚步没有就此停止。此前,对于单碱基编辑技术脱靶问题的研究一直专注在DNA水平,该工具在RNA水平上是否也存在脱靶风险呢?瞄准新目标,杨辉团队开始了新一轮的深入研究。

更安全精准的编辑工具

时光不负情深。此次,研究团队将单碱基编辑技术脱靶检测范围扩展到了RNA水平,首次证明常用的3种单碱基编辑技术BE3、BE3-hA3A和ABE7.10均存在大量的RNA脱靶,并且发现ABE7.10高频率地发生在癌基因和抑癌基因上,具有较强的致癌风险。

“在之前的研究报告中,CBE单碱基编辑技术存在全基因组范围内的DNA水平随机脱靶,ABE单碱基编辑技术未检测到DNA水平的脱靶。而我们的研究发现,CBE和ABE均存在RNA水平的脱靶。”周昌阳告诉记者,这提示了该领域不仅需要关心基因编辑工具的DNA水平脱靶检查,还需要关心RNA水平的脱靶检查。“我们的初衷都是希望能够开发出高编辑效率、高特异性的基因编辑工具,应用到疾病的治疗中去。”周昌阳说。

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